2025年3月11日，FDA公示了药品审评中心（CDER）于2025年2月28日签发的一封对印度Shree Jaya Laboratories PVT. LTD.的警告信（原文链接：Shree Jaya Laboratories PVT. LTD. - 698690 - 02/28/2025 | FDA）。该警告信涉及专用设备的清洁、可见异物投诉调查及数据完整性等问题，具体警告信内容及佛山市瑞通认证咨询有限公司评论如下：

1.      未对设备和器具进行清洁处理以防止物料受到污染或交叉污染。

存在问题：

企业未制定完善的设备设施清洁维护程序。检查过程中发现设备虽贴有“已清洁”标签，但实际存在以下问题：

-           设备使用日志记录显示已清洁，但实际发现有色残留物。

-           建筑物维护状况不佳，天花板积尘严重，存在裂缝和脱落的石膏。

企业回复：

企业回复称设备专用且残留物与生产产品相同，预计不会发生交叉污染，但承认清洁程序监管不力。

FDA审评结果：

FDA认为回复不充分，未提供天花板维修证据，也未解释为何员工在设备未清洁的情况下记录为“已清洁”。

FDA要求企业在回复中提供：

-           对清洁效果的全面、独立的回顾性评估，包括残留物确认、可能清洁不当的设备及交叉污染产品的评估，并在评估中说明清洁程序的具体不足之处。

-           基于清洁程序评估的纠正预防措施（CAPA）计划，包括清洁工艺整改措施及完成时间表。

佛山市瑞通认证咨询有限公司评论：

-           根本原因分析：印度Shree Jaya Laboratories PVT. LTD.因管理人员质量意识淡薄导致违反GMP的防止污染、交叉污染原则，FDA检查过程中发现专用设备未清洁并残留有色残留物，但该企业将未清洁的设备标示为“已清洁”，涉及GMP活动及记录造假，故已构成严重缺陷。

-           整改建议

n  根据FDA要求对清洁效果进行回顾性评估，确认哪些设备从什么时候开始清洁不当、哪些产品及批次受到污染的影响、清洁程序的不足之处。

n  根据回顾性评估结果，制定整改措施，整改措施建议如下：对可能受影响的产品及批次进行产品质量调查，如质量有影响，需要召回相关产品及批次。

n  根据清洁程序的不足之处，修订相关设备设施清洁程序，制定清洁验证方案，对相关人员进行培训和考核，实施清洁验证，核实清洁程序的效果及可靠性。

n  通过培训、考核、招聘等方式，提升该企业包括领导在内的各级岗位人员的质量意识，并加强日常的质量监管及现场指导培训考核。

2.      质量部门未能确保与质量相关的投诉得以调查及解决。

存在问题：

企业未能充分调查可见异物投诉，根本原因归结为包装袋清洁/使用不当，未扩展调查至其他批次，也未评估设备条件和环境条件作为潜在污染源。

企业回复：

企业在回复中承认投诉调查未评估环境条件，称将升级设备并创建受控环境。

FDA审评结果：

FDA认为回复不充分，未承诺对所有投诉进行回顾性审核。

FDA要求企业在回复中提供：

-           对整个系统的全面评估，包括偏差、投诉、OOS结果等的调查。

-           详细的行动计划，涵盖调查能力、根本原因评估、CAPA有效性等改进措施。

佛山市瑞通认证咨询有限公司评论：

-           根本原因分析：印度Shree Jaya Laboratories PVT. LTD. 因管理人员质量意识淡薄导致对质量保证系统的运行和监督管理不到位，FDA检查过程中发现质量投诉调查只对当前物料当前批次的质量进行调查，未从设备、环境、其他物料其他批次等方面系统的进行全面调查，无法保证产品的安全、有效和质量可控，因此构成严重缺陷。

-           整改建议：

n  根据FDA要求，对近3年包括偏差、投诉、OOS结果在内整个质量保证系统进行全面评估，确认偏差、投诉、OOS结果等调查是否找到根本原因及整改措施是否有效，确认对已销售产品的质量是否有影响，如果有，需要召回相关产品及批次。

n  根据评估结果制定整改措施，整改措施建议如下：对偏差、投诉、OOS调查管理程序进行审核及修订，明确调查应从人、机、料、法、环等方面全面开展，修改相关调查的空白记录，增加调查因素，并对相关人员进行培训考核。

n  对近3年公司发生的偏差、投诉、OOS调查结果进行审核，核实是否找到根本原因、整改措施是否全面和有效，否则，应重新定义根本原因、有效的整改措施、职责、完成时间等，新的调查结果应作为旧版调查结果的补充。

n  从FDA检查结果来看，印度Shree Jaya Laboratories PVT. LTD.的质量体系处于不受控状态，所以公司领导应该重视质量体系的建设及维护，包括人员的任命、培训、考核及日常监督和指导等。

3.      质量部门未能履行其责任以确保工厂生产的中间体符合cGMP。

存在问题：

在废弃物堆放场发现撕毁的原始批生产记录，且存在两套记录。批生产记录未同步完成，操作员执行的任务由生产主管事后记录，且一个生产主管同时监督5个生产车间。

企业回复：

企业回复称部分记录因化学品泄漏而损坏，且操作员不精通英语及因病无法到岗，导致生产主管代为记录。

FDA审评结果：

FDA认为回复不充分，未提供泄漏事故的GMP文件，也未说明撕毁文件的程序及其潜在影响。

FDA要求企业在回复中提供：

-           对数据完整性失效的潜在影响进行风险评估，包括对患者和持续运营的风险分析。

佛山市瑞通认证咨询有限公司评论：

-           根本原因分析：印度Shree Jaya Laboratories PVT. LTD.因管理人员质量意识差导致批生产记录造假，违反GMP的数据真实性和可靠性原则，FDA检查过程中发现工厂存在两套批生产记录，且非操作员同步记录而是事后由生产主管记录，此行为涉及数据不完整及记录造假，故已构成严重缺陷。

-           整改建议：

n  根据FDA的建议，对数据完整性失效的潜在影响进行风险评估，确认数据完整性失效时对产品质量的影响，如无法保证已上市产品的质量，需要召回相关产品及批次。

n  根据评估结果，如果对产品质量有影响，需重新制定工艺验证方案、重新开展工艺验证，确认工艺能持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的产品，创建符合注册工艺且语言通俗易懂的批生产记录，并对相关人员进行培训考核。

n  对文件管理操作程序进行修订，明确因污损等原因造成需替换或撤销回收的旧版文件，原件应标明“作废”并归档保存，其余文件统一作销毁处理，文件的销毁应当由QA执行且由QA主管监督完成，创建文件销毁记录，及时填写文件销毁记录；对相关人员进行培训和考核。

n  对记录管理程序文件进行修订，明确员工在执行操作任务的同时完成对应记录的填写工作，且相关人员应对已完成的数据和记录进行复核和审核以保证从操作过程的一致性及数据的原始性，对相关人员进行培训和考核。

n  从FDA检查结果来看，印度Shree Jaya Laboratories PVT. LTD.涉及人员数量不够及对质量不重视进而导致大量的数据造假，故该企业应该从公司领导通过培训及事件回顾等提升质量意识，否则该企业将通不过FDA认证。

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