2025年3月4日，FDA公示了CDER于2025年2月26日签发的一封对印度Granules India Limited的警告信（原文链接：Granules India Limited - 697115 - 02/26/2025 | FDA）。信中指出了该企业在药品生产过程中存在的严重GMP问题，主要包括设备清洁不当、数据完整性不足、建筑物维护不善以及设备校准和检查程序不完善，以下是警告信的主要内容及佛山市瑞通认证咨询有限公司的评论：

1.        未建立并执行适当的书面程序来清洁和维护设备。

存在问题：

企业未建立并执行适当的书面程序来清洁和维护设备，导致多个非专用管道中存在明显污染。尽管安装了高效过滤器（HEPA），但由于清洁和维护不当，过滤器未能有效防止污染。在检查期间对风管进行擦拭取样，尤其是HEPA过滤器之后的区域采集的拭子样本检测结果显示，管道中存在多批次先前生产的药品残留和数量多到难以计数（TNTC）的微生物污染。此外，你们缺乏针对HEPA过滤器与洁净风管间的部分的书面清洁程序，流经脏污表面的气流可能会导致生产过程中的药品受到污染。对该设备及其他设备进行稳健的设计、清洁和维护是防止交叉污染的关键所在。

企业回复：

企业提供了影响性评估、部分留样检验数据及关于微生物污染风险极低的保证声明，确认了空调机组（AHU）受到污染的多个潜在根本原因并提出了纠正预防措施（CAPA）。留样结果确认了交叉污染的情况，然而基于对最大允许带入量（MACO）的回顾性计算和额外的检测结果，企业认为对药品安全性造成的风险较低。

FDA审评结果：

FDA认为企业的回复不充分，指出交叉污染并不均匀，有限的留样样品检测无法确保产品无污染。FDA认为虽然MACO对验证清洁的场景有帮助，但在未进行清洁操作或暴露情况不一致的地方，它不适用。另外，企业在MACO计算中用作分母的批量与滚筒的尺寸不一致。回复中概述的最大允许残留（MACO）限度没有充分的理由，也未完全涵盖对药品的污染风险。立即采取补救措施，制定有效的清洁方案以及进行全面的检测对解决这一严重的GMP违规行为至关重要。

FDA要求企业在回复中提供：

-        对清洁效果的全面、独立的回顾性评估，以评估交叉污染危害的范围。评估应包括残留物的确认、其他可能清洁不当的生产设备以及受污染的产品是否已放行到市场，还应包括清洁程序和实践中的任何不足，并涵盖用于生产多种产品的每件生产设备。

-        基于清洁程序的回顾性评估的制定CAPA计划，其中包含对清洁工艺和实践的整改措施和完成时间表。提供关于设备清洁生命周期过程中缺陷的详细摘要。描述清洁程序的改进措施，包括提供清洁效果的措施，对所有产品和设备进行正确清洁情况持续验证的改进措施，以及所有其他需要的补救措施。

-        对清洁验证程序进行适当的改进，特别强调要考虑在药品生产过程中被认为的最差条件要纳入其中。应当包括但不限于识别和评估所有最差的情况：毒性较高的药物、药效较强的药物、在清洁溶剂中溶解度较低的药物、难以清洁的药物、最难清洁的区域、待清洁最大保留时间等。此外，确保采用基于回收研究的结果的适当限度，并在引入新生产设备或新产品之前，在变更管理系统中描述必须采取的步骤。

-        更新后的SOPs总结，以确保产品、工艺和设备的清洁程序的验证和确认工作具备适当的安排。

-        对所有生产设备的清洁程序和相关清洁验证策略进行全面审查以确认是否有类似的缺陷存在。

佛山市瑞通认证咨询有限公司评论：

-        根本原因分析：印度Granules India Limited因管理人员管理不到位，导致违反GMP的防止污染、交叉污染原则，从而影响药品质量。

-        整改建议

n  根据FDA的要求，对所有设备的清洁效果进行全面、独立的回顾性评估，确认哪些设备的清洁维护程序不充分、哪些产品及批次受到污染的影响、清洁程序的不足之处。

n  根据回顾性评估结果，制定整改措施，整改措施建议如下：对可能受影响的产品及批次进行产品质量调查，确认是否受到影响，如有影响，需要召回相关产品及批次。

n  根据评估发现的清洁程序不足之处，修订相关设备的清洁程序；评估药品生产过程中的最差条件，重新制定清洁验证方案，对相关人员进行培训和考核，对所有产品和设备重新进行清洁验证，核实清洁程序的效果及可靠性；缺少书面记录的，增加关于清洁程序的书面记录。

n  通过培训、考核、招聘等方式，提升该企业包括领导在内的各级岗位人员的质量意识，并加强日常的质量监管及现场指导培训考核。

2.        用于生产、加工、包装或存放药物的建筑物维护未处于良好的维修状态。

存在问题：

检查过程中发现AHU区域存在鸟粪和羽毛，特别是在空气净化单元、管道、储罐、洁净设备及药品生产厂房内多个设备周围的地板上。AHU区域的状况令人担忧，因为潜在污染会影响供给药品生产过程中关键生产设备的空气。

企业回复：

企业回复称鸟类是通过AHU所在区域的厂房外墙上众多缝隙进入厂房内部的，并指出已立即采取行动，并用网来封堵鸟类的进入。

FDA审评结果：

FDA认为回复不充分。FDA认为企业虽阻止了鸟类的进入并对相关区域进行了清洁，但没有进行彻底的根本原因分析或评估其他地方是否存在类似的缺陷。此外，从安装的防护网照片来看，FDA认为仍有较小动物，如昆虫，能够进入AHU区域。

FDA要求企业在回复中提供：

-        提供一份CAPA计划及其完成时间表，以对设施进行日常、警惕的运营管理和监督。该计划应确保（除其他事外）及时发现设施污染问题、有效执行维修工作、坚持适当的预防维护计划、及时对厂房的基础设施进行技术升级，以及改进持续管理审查系统。

佛山市瑞通认证咨询有限公司评论：

-        根本原因分析：印度Granules India Limited因对公司内部建筑物的维护不善，导致空气污染，进而影响药品生产，从该企业对FDA检查缺陷回复来看，该公司管理层质量意识薄弱不愿意从根本原因上去解决问题，质量管理团队水平有限。

-        整改建议

n  对AHU区域的清洁情况进行评估，评估其清洁不当对产品质量的影响，如有影响，需召回相关产品及批次。

n  核实公司所有厂房设施内是否存在类似的污染问题，外墙是否有缝隙，制定整改计划和完成时间表，整改措施如下：对与生产相关的厂房设施进行停产整改，粉刷或修补等将缝隙封住，再根据改进后的清洁程序对设施设备等重新清洁消毒，并形成书面记录；制定厂房设施的维护保养计划，对其定期检查和维护保养。

n  通过对相关人员进行培训、考核及本次FDA警告信事件，提升公司领导及管理团队的质量意识，加强对出现问题的根本原因分析及有效CAPA措施的制定，确保设施的持续管理和设备的定期维护。

3.        企业未能按照旨在确保自动、机械、电子设备或其他设备（包括用于药品生产、加工、包装、和储存的计算机等）正常运行的书面程序，定期进行校准和检查。

存在问题：

企业未能对AHU进行充分的检查和维护，以确保空气过滤器能有效地防止污染。HEPA过滤器完整性测试和粒子数检测的程序未清晰定义质量部在预防维护期间（包括评估累积的残留物、过滤器完整性和整体清洁度）对关键AHU组件（如风管、HEPA过滤器、过滤器）的状况进行确认的职责。缺乏监督导致日常维护中对过滤器更换过程的监控不足，从而未能发现一直未得到处理和调查的潜在过滤器故障、空气泄漏和因HEPA过滤器和风管受损而产生的污染风险。这些缺陷表明企业未能维持一个稳固的程序来保证药品生产、加工和储存所需设备正常运行。

企业回复：

企业在回复中称设备厂家已确认过滤器受损，并且可能导致压差增加的情况，因此，企业拟通过监测压差来确定何时需要清洁或更换过滤器。

FDA审评结果：

FDA认为回复不充分。尽管企业确认了过滤器受损并将进行定期压差监测，但未阐明根本原因或评估检查期间发现的气流和交叉污染的风险。

FDA要求企业在回复中提供：

-        提供一份CAPA计划以对设备进行日常、警惕的运营管理和监督 。该计划应确保（除其他事项外）及时发现设备性能问题、有效执行维修工作、坚持适当的预防维护计划、及时对设备的基础结构进行技术升级，以及改进持续管理审查系统。该计划应确保采取的适当行动遍及公司网络。

佛山市瑞通认证咨询有限公司评论：

-        根本原因分析：印度Granules India Limited因管理人员质量意识淡薄，质量部门在部分GMP活动中没有监督管理权，导致质量保证系统无法确保药品生产加工和储存的关键设备能够正常运行。

-        整改建议：

n  评估并调查过滤器故障、空气泄漏以及因过滤器和风管受损而产生的污染风险对药品质量的影响，如有影响，需召回相关产品及批次。

n  核实所有空调机组产生的气流是否符合要求，排查是否存在过滤器故障、空气泄漏及风管受损等情况，制定整改计划及其完成时间，整改措施建议如下：对受损的过滤器进行更换，根据风管的受损情况，对其进行修补或更换，整改完成后，重新进行环境测试及清洁消毒；制定设备设施的预防维护保养计划，定期对设备设施进行预防维护保养。

n  核实质量部在预防性维护期间对所有空调机组的关键AHU组件（如风管、HEPA过滤器等）进行条件确认中的监管作用，修订过滤器完整性测试及粒子数检测等相关仪器设备的程序文件，完善质量部在设备设施的预防维护保养过程中所履行的职责，并对相关人员进行培训和考核。

4.        关于cGMP记录问题。

存在问题：

检查过程中，在至少15个塑料垃圾袋中发现了大量被撕毁的cGMP记录，包括分析天平的打印输出记录和一些包含生产和检验数据的工作表。

企业回复：

在检查过程中及后续的沟通交流中，企业提供了相关证明文件以表明塑料垃圾袋中发现的cGMP记录未对产品质量造成影响。企业指出了这些问题的几个根本原因，包括：良好的文件规范和数据完整性方案的表述不清晰、SOP未明确规定要求附有缺陷或难以辨认的打印记录需加以适当标注、员工对现有程序的错误理解以及初级包装材料的原始数据表缺乏有效控制。

FDA审评结果：

企业的质量体系未能充分确保数据的准确性和完整性，从而无法支持所生产的药品的安全性、有效性和质量。

佛山市瑞通认证咨询有限公司评论：

-        根本原因分析：印度Granules India Limited因管理人员质量管理意识淡薄，导致GMP数据不完整，FDA检查过程中发现大量撕毁的GMP记录，包括天平的打印记录，此行为涉及数据可靠性问题，故已构成严重缺陷。

-        整改建议：

n  对数据准确性和完整性失效的潜在影响进行风险评估，确认数据准确性和完整性失效时对产品质量的影响，如无法保证已上市产品的质量，需召回相关产品及批次。

n  对文件管理操作程序进行修订，明确附有缺陷或难以辨认的打印记录应加以标注，加强数据管理，对有缺陷或难以辨认的打印记录应及时修订并销毁相关记录并重新下发重新批准的合格的记录。

n  改进数据完整性方案或记录，确保cGMP记录的准确性和完整性。从FDA检查结果来看，印度Granules India Limited涉及对质量不重视进而导致数据的准确性和完整性失效，故该企业应该从公司领导通过培训及事件回顾等逐步提升质量意识，完善公司质量体系，以确保公司数据的准确性和完整性。

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