2025年3月18日，FDA公示了CDER于2025年3月10日签发的一封对泰国International Laboratories Corp的警告信（原文链接：International Laboratories Corp - 698522 - 03/10/2025 | FDA）。信中指出了该企业在药品生产过程中存在的严重GMP违规行为，主要包括：实验室数据不完整、计算机化系统控制不当、质量部门职能不明确等方面。以下是警告信的主要内容及佛山市瑞通认证咨询有限公司的评论：

1.        贵公司未能确保实验室记录包含所有必要测试的完整数据，以确保符合既定规范和标准。

Your firm failed to ensure that laboratory records included complete data derived from all tests necessary to ensure compliance with established specifications and standards.

存在问题：

实验室记录缺乏完整和可靠的原始数据来支持非处方（OTC）药品及其成分的色谱分析。例如，我们的检查员记录了多个伪造实验室记录的例子。在检查期间，实验室经理声称企业捏造了几个未执行的实验室调查记录，一位高级QA经理还证实，实验室调查记录是为FDA检查做准备而捏造的。此外，企业未保留原辅料和成品分析测试的原始数据。

Your laboratory records lacked complete and reliable original data to support the chromatographic analyses performed on over-the-counter (OTC) drug products and components. For example, our investigators documented multiple examples of fabricated laboratory records. During the inspection, your Laboratory Manager stated that your firm fabricated several laboratory investigations that were not performed. A senior Quality Assurance Manger also confirmed that laboratory investigations were fabricated in preparation for the FDA inspection. Further, you did not maintain the original data from the analytical testing of raw materials and finished products.

企业回复：

企业在回复中承认实验室系统缺乏适当的程序和控制以确保数据完整性和可靠性，并承诺会对此进行改进。

FDA审评结果：

FDA认为回复不充分，因为没有充分评估药品生产操作中数据完整性缺陷的全部范围。

如果不能完整准确的记录或保存检验记录或所有测试条件的记录，数据可靠性就会受到根本性损害。此外，数据可靠性缺乏会影响质量部门确保符合适用标准的能力。

佛山市瑞通认证咨询有限公司评论：

-          根本原因分析：泰国International Laboratories Corp因管理层的质量意识淡薄导致质量监管缺失，甚至故意造假，从而违反了GMP的数据完整性和可靠性原则，FDA检查期间记录了多个捏造的实验室调查记录，这已构成了记录造假的严重GMP问题。

-          整改建议：

n  由胜任的第三方咨询公司主导重建公司的质量体系，例如实施差距分析以识别存在的缺陷及制定整改计划，然后对文件体系、人员招聘及培训、设备确认等进行整改，以确保实验室数据的完整性和可靠性。

n  对数据完整性和准确性失效的潜在影响进行风险评估，确认数据准确性和完整性失效时对产品和批次的质量是否有影响，如无法保证其质量，需对已上市的相关产品和批次进行召回。

2.        贵公司未能对计算机或相关系统实施适当的控制，以确保只有授权人员能够对工艺规程、控制记录或其他记录进行更改。

Your firm failed to exercise appropriate controls over computer or related systems to assure that only authorized personnel institute changes in master production and control records, or other records.

存在的问题：

用于生成制剂产品放行和稳定性研究的分析数据的实验设备，缺乏限制访问和足够的控制措施。具体而言，贵公司未采取适当的控制措施来防止实验室电子原数据的删除或记录篡改。例如，检查员记录了大量电子原数据文件被删除的例子。此外，分析人员有更改和删除色谱系统中数据、文件及文件夹的管理权限，包括检验的日期和时间。

FDA还注意到企业无法确保保留所有实验室仪器和设备的完整电子原始数据。例如，检查员记录了一些无法供审查的电子数据结果。

Your laboratory equipment, used to generate analytical data for finished drug product release and stability testing, lacked restricted access and sufficient controls. Specifically, your firm did not have proper controls in place to prevent the deletion or record manipulation of your laboratory's electronic raw data. For example, our investigator documented numerous examples of deleted electronic raw data files. Additionally, your analysts had administrative rights capable of altering and deleting data, files, and folders on your chromatographic systems, including the date and time of tests.

We also note that you did not ensure retention of complete electronic raw data for all laboratory instrumentation and equipment. For example, our investigators documented several electronic data results that were not available for review.

企业的回复：

企业回复承认了存在文件控制方面的缺失，并声明已启动变更控制措施以缩小检查过程中发现的DI（数据完整性）差距。

FDA的审评结果：

FDA认为回复不充分。因为未对每个设备进行全面审查，也未提及被丢弃或丢失的数据所呈现的重大不利模式的影响。贵公司的影响性评估承诺仅限于遗漏的XX检验数据和稳定性方面。贵公司的质量体系不能充分地确保数据的准确性和完整性，以支持你所生产的药物的安全性、有效性和质量。

FDA要求企业提供的回复：

FDA强烈建议贵公司聘请一位独立的胜任的第三方顾问来协助贵公司的整改：

-          对数据记录和报告中的不准确程度进行全面调查，调查应包括：

n  详细的调查方案和方法；所有将被评估的实验室、生产操作和系统的概述；以及提议排除的任何部分的合理解释。

n  对当前和前任员工进行访谈，以确定数据不准确的性质、范围和根本原因，我们建议这些访谈由合格的第三方进行。

n  评估您设施中数据完整性（DI）缺陷的程度。识别遗漏、替换、删除、销毁、事后记录以及其他缺陷。描述设施运营中发现的数据完整性（DI）失误的所有部分。

n  对检验、生产及其他数据完整性缺陷的性质进行全面回顾性评估。我们建议由具有特定专业知识的合格第三方评估所有DI失误，特别是在潜在违规行为被识别的领域。

-          对已发现问题可能对贵公司药品质量的影响进行风险评估。评估应包括因数据完整性（DI）失误导致的药物放行对患者的风险分析，以及持续运营带来的风险分析。

-          企业的管理策略，包括全面的纠正预防措施（CAPA）计划的细节内容，策略应包括：

n  一个详细的整改计划，描述贵公司打算如何确保所有生成数据的可靠性和完整性，包括检验数据、生产记录以及所有递交给FDA的数据。

n  综合描述数据完整性（DI）失效的根本原因，包括证据表明当前整改计划的范围和深度与调查和风险评估的结果相称。说明对数据完整性（DI）失效的人员是否能够影响企业的cGMP相关数据或药品注册数据。

n  描述为保护患者并确保药品质量而采取的临时措施，如通知客户、召回产品、进行额外的检验、增加稳定性研究批次以确保稳定性，药品注册申请和加强投诉监测。

n  长期措施包括任何补救措施以及对程序、流程、方法、控制、系统、管理监督、人力资源（如培训、人员配置改进）的改进措施，旨在确保公司数据的完整性。

n  承诺在执行数据完整性（DI）整改方案后，请合格的咨询顾问进行至少两年的全面年度审计以协助评估CAPA的有效性。

n  如果贵公司将聘请一名全权负责接收员工报告DI问题的匿名投诉的首席诚信官，并有权确保任何潜在违规行为得到及时调查（由独立的质量保证部门负责以及必要时可借助外部机构的专业知识），请告知FDA。

n  报告以上任何已完成或正在开展的活动的状态。

佛山市瑞通认证咨询有限公司评论：

-          根本原因分析：泰国International Laboratories Corp因管理层质量意识缺失，未建立有效的数据完整性的监督机制，从而导致计算机化系统控制不当，引发实验室电子原始数据被删除的情况，这构成数据不可靠的严重GMP问题。

-          整改建议：

n  根据FDA的建议，对所有计算机化系统的仪器和设备中数据记录和缺陷报告中的不准确程度进行全面调查，评估其对已上市产品和批次的质量是否有影响，如有质量影响，召回相关产品和批次。

n  根据调查结果，聘请第三方GMP咨询顾问制定整改计划和计划完成时间表，整改措施建议如下：修订或制定计算机化系统控制的程序文件，明确计算机化系统的三级权限及相关人员的职责，对相关人员进行培训和考核，重新制定计算机化系统的验证方案，并开展计算机化系统的验证；修订记录管理程序文件，明确各类原始记录的保存方法、责任人和保存效期及数据备份的相关内容，对相关人员进行培训和考核；开启审计追踪功能。

n  企业管理层应当配备足够的质量保证人员并加以培训和考核，做好对药品生产检验的质量监督管理工作。

3.        贵公司未能建立一个适当的质量控制部门，负责和授权批准或拒收所有原料、药品包装容器、封口、中间产品、包装材料、标签及药品。

Your firm failed to establish an adequate quality control unit with the responsibility and authority to approve or reject all components, drug product containers, closures, in-process materials, packaging materials, labeling, and drug products.

存在的问题：

质量部门（QU）未能对产品的制造提供充分的监督。例如，企业称无法提供支持药品生产现行良好操作规范（cGMP）要求的记录，包括但不仅限以下内容：成品原始放行检验数据、原始稳定性研究数据、样品收集和制备、质量控制数据审核程序（如原材料、成品放行及稳定性试验）以及批生产和检验记录。

Your QU did not provide adequate oversight for the manufacture of your products. For example, you stated that you could not provide records to support the CGMP requirements for the manufacture of drugs, including but not limited to the following: Finished product original release testing data, Original stability testing data, Sample collection and preparation, Procedures for quality control data review (e.g., raw material, finished product release, and stability testing), Batch production and control record.

企业回复：

企业在回复中称正在实施控制措施以规定运营和实验室人员的GMP活动要求。

FDA审评结果：

FDA认为回复不充分。未阐述所有已分销至美国市场且在有效期内的药品批次的潜在影响，且这些药品批次在生产时没有进行检验的文件记录。

在之前的警告信（320-23-34）中，FDA引用了类似的cGMP违规行为。企业在回复中提出了整改建议并承诺会聘请合格的cGMP咨询顾问来进行全面的六大体系审核。重复出现的问题表明高层管理人员对药品生产的监督和控制是不够的。

FDA要求企业在回复中提供：

-          全面评估和整改计划，以确保质量部门（QU）拥有足够的权限和资源来有效运作。评估应包括但不限于以下内容：

n  判断贵公司使用的程序是否稳健且适当。

n  在整个运营过程中提供对质量部门（QU）监督的规定，以评估是否符合适当的规范。

n  质量部门（QU）在做出处置决定前，对每批产品及其相关信息进行全面最终审核。

n  监督和批准调查并履行其他所有QU职责，以确保所有产品的特性、强度、质量和纯度。

n  描述高层管理如何支持质量保证和可靠运营，包括但不限于及时提供资源，以主动应对新出现的生产/质量问题，并确保持续的控制状态。

佛山市瑞通认证咨询有限公司评论：

-          根本原因分析：泰国International Laboratories Corp因企业高层管理人员缺乏质量意识并对药品质量不重视，公司在FDA先前警告信整改措施中，承诺聘请独立的胜任的第三方GMP咨询顾问来重建六大系统，也没有具体落实，导致公司质量部门没有权限和能力来有效履行其职能，从而造成质量体系不受控，构成严重的GMP问题。

-          整改建议：

n  公司高层管理者应考虑是否继续从事药品生产，如果觉得继续从事，则应重视质量，提供资源，由胜任的第三方咨询公司主导重建公司的质量体系，例如实施差距分析以识别存在的缺陷及制定整改计划，然后对文件体系、人员招聘及培训、设备确认等进行整改，以确保实验室数据的完整性和可靠性。

n  根据FDA的要求，企业应确认对已上市产品和批次的质量是否有影响以及质量部门（QU）是否被赋予有效职能和资源，如有质量问题，召回相关产品和批次。

n  公司领导应该重视质量体系的建设及维护，包括人员的任命、培训、考核及日常度和指导等，以保证质量保证处于持续控制状态。

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