2025年3月25日，FDA公示了药品审评中心（CDER）于2025年3月5日签发的一封对印度Aspen Biopharma Labs Private Limited的警告信（原文链接：Aspen Biopharma Labs Private Limited - 698665 - 03/05/2025 | FDA）。信中指出了该企业在药品生产过程中存在的严重GMP违规行为，主要包括：设施设计和污染控制不足、工艺验证和清洁验证缺失、数据完整性问题、稳定性研究计划不足等方面，以下是警告信的主要内容：

1.      未能设计和建造用于生产API的建筑物和设施以将潜在污染最小化，并确保适当的清洁、维护和操作。

存在问题：

企业未在符合要求的设施中生产高风险API，包括缺少对高活性或高毒性物质进行适当的隔离。检查期间，检查员发现设施处于失修状态，生产区域向户外环境开放，物料保护不充足，检查员还发现某药物在公共区域生产。

例如，企业声称“所有的操作均在某附属区块的同一屋顶下进行，缺乏适当的分区”及“某附属区块的生产设施正在拆除中”。需注意，FDA收集的批次信息显示企业在此期间仍然在生产药物。

企业回复：

企业回复称正在进行设施改造。

FDA审评结果：

FDA认为回复不充分，因为企业未提供足够的详细信息来说将如何防止原料药（API）受到开放环境污染的设施设计，以及如何避免非毒性原料药与高毒性成分的交叉污染。

企业应设计和建造用于生产API的建筑以将潜在污染最小化。

FDA要求企业在回复中提供：

-          纠正和预防（CAPA）计划，以确保对设施和设备实施日常严格管理。该计划包括：及时检修设备/设施性能问题、有效执行维修、遵守适当的预防性维护计划、及时进行设备/设施技术升级，以及改进持续管理审查体系。

2.      未能证明企业的生产工艺可重复生产出符合预定质量属性的原料药API，未能充分验证设备清洁和维护的书面程序。

存在问题：

1）工艺验证方面

企业未能对生产工艺进行适当验证，也未对药品生产设备进行充分的确认。具体而言，企业未完成商业化规模原料药批次的工艺验证。如：企业依赖API中间体研发批次的研究数据，但该批次使用的生产设备与商业化生产设备不同。

2）清洁验证方面

企业缺乏清洁验证研究，无法证明清洁程序的有效性。如内部偏差报告曾指出需实施清洁验证，但检查中仍发现其缺失。

此外，检查员还发现标有“已清洁”的生产设备接触表面中残留漂浮物或残留物。

企业回复：

1）工艺验证方面

企业在回复中称已经对比了商业化批次与研发验证批次，未发现显著差异，并承诺开展商业化规模工艺验证。

2）清洁验证方面

企业在回复中说明计划开展清洁验证和保持时间的研究。

FDA审评结果：

1）工艺验证方面

FDA认为回复不充分，没有提供足够的纠正措施的细节或证据以证明企业的操作符合CGMP。

工艺验证需评估工艺设计的合理性和全生命周期的控制状态，生产工艺中每个关键环节均需设计完善，以确保投入的原料、中间材料和API成品的质量。工艺确认研究决定初始控制状态是否已建立。

商业化分销前，必须通过工艺性能确认（PPQ）研究，并使用经适当确认的设备及经验证的分析方法。此后，需持续监控工艺性能和药品质量以保证持续稳定的生产操作贯穿整个药品生命周期。分析方法验证不足可能导致工艺变量失控或无法检测能力的漂移，从而增加质量缺陷风险。

2）清洁验证方面

FDA认为企业的回复不充分，因为企业未提供支持性文件或采取纠正预防措施时的过度期药品生产计划。

生产设备的清洁和维护不足会造成潜在的交叉污染，从而影响API的质量和安全性。清洁程序应考虑溶解性、清洁难度、残留限度，并确保能够有效地去除或消除前批次的标识，并在使用前保护清洁设备免受污染。此外，对于具有传染性或高药理活性或毒性（如某些类固醇或某药物）的高风险物质，应当考虑使用专用生产区域，因为仅靠清洁和灭活是不足以控制的。

FDA要求企业在回复中提供：

-           一份详细的关于确保药品生命周期内始终处于可控状态的验证计划摘要，以及相关程序。描述工艺性能确认的过程，以及批内变量和批间变量的持续监测以确保始终处于可控状态。这应当包括所选API批次以得到某API混合物的工艺。

-           为每种已上市API执行适当PPQ（工艺性能确认）的时间表。包括工艺性能方案及设备和设施确认的书面程序。

-           对每种API工艺进行评估，以确保有一个基于数据且科学合理的方案，能识别并控制所有变量的来源，从而使生产工艺能始终如一的符合适当的质量标准和生产标准。这包括但不限于评估设备的适用性、监测和检测系统的可检测性、进厂物料的质量、各生产工艺步骤和控制的可靠性。

-           适当改进清洁验证计划，特别要着重考虑将药品生产过程中识别的最差情况纳入其中。这包括但不限于识别和评估所有最差情况：

Ø  较高毒性药物。

Ø  较高药效的药物。

Ø  在清洁溶剂中溶解度较低的药物。

Ø  具有难以清洁特性的药物。

Ø  最难清洁区域的擦拭位置。

Ø  清洁前的最大保留时间。

此外，描述在引入新生产设备或新产品前的变更管理体系所采取的步骤。

-           已更新SOP的摘要，确保为产品、工艺和设备清洁程序的验证和确认建立了适当的程序。

-           对清洁效果进行全面、独立的回顾性评估，以评估交叉污染危害的范围。包括残留物识别、其他可能清洁不当的生产设备，并评估是否有存在交叉污染的药品已放行销售的情况。评估应指出清洁程序和操作中的任何不足，并涵盖用于生产多种产品的每台生产设备。

-           基于清洁程序回顾性评估制定的CAPA计划，该计划包括对清洁工艺和操作进行适当整改的措施及完成时间表。提供详细的关于设备清洁生命周期管理中的漏洞总结。描述清洁程序的改进措施，包括提升清洁效果、提高所有药品和设备的实际清洁执行情况的持续确认，及所有其他必要的整改。

3.      在文件保存期限内无法随时获取原始记录或记录复印件。

存在问题：

企业未能确保对纸质及点击记录进行充分的文件控制。如，企业在公司抬头纸上的书面声明承认对QC实验室的一份文件进行了倒签日期的情况，企业还签署了一份声明确认运往美国的商业化药品无适当的原始数据支持。

企业回复：

企业回复承认缺乏原始数据，企业将提高文件管理体系。

FDA审评结果：

FDA认为回复不充分，未提供事件的详细情况或纠正措施的证据以使操作符合CGMP要求。

企业的质量体系不能充分保证数据的准确性及完整性以支撑所生产药品的安全性、有效性和质量。

FDA要求企业在回复中提供：

FDA强烈建议聘请合格的顾问来帮助整改。

-           提供企业的管理策略，包括全球CAPA计划的详细内容。详细的CAPA计划应描述如何保证企业生成的所有数据的可靠性和完整性，这些数据包括微生物和分析数据，生产记录，以及所有已经递交至FDA的数据。

4.      未能设计一份书面的持续稳定性试验计划以监测API的稳定性特征，并用于确认适当的储存条件和复验期或有效期。

存在的问题：

企业稳定性研究不充分。如企业没有足够的数据支持销往美国的药品的复验期。

企业回复：

企业回复称已认识到内部稳定性计划的缺陷，并提出了包括增加稳定性指标分析在内的纠正措施。

FDA审评结果：

FDA认为企业回复不充分，未提供充足的纠正措施的细节或证据以引导操作符合cGMP。

没有足够的稳定性研究，企业无法保证API在整个有效期内都能符合既定的质量标准及预先确认的质量标准。

FDA要求企业在回复中提供：

-           一份全面、独立的评估和CAPA计划，以保证稳定性方案的充分性。整改计划应包括但不限于：

n  稳定性指标的方法。

n  在允许药品分销之前，对每种药品在其上市保证容器密封系统中进行稳定性研究。

n  一份持续稳定性研究计划，每年增加每种药品的代表性批次，以确保有效期是否仍然有效。

n  每个时间节点需要检测的特定属性的详细定义。

-           所有描述整改后稳定性方案的这些和其他要素的程序。

佛山市瑞通认证咨询有限公司对FDA警告信的评论：

从FDA警告信内容可知，Aspen Biopharma Labs Private Limited对高风险API设施设计与污染控制不足、工艺验证与清洁验证缺失、数据完整性问题（QC文件日期倒签且缺乏原始数据）、稳定性研究不足，Aspen Biopharma Labs Private Limited存在系统性质量风险，不能通过简单的技术整改来解决，只能通过质量体系重建才能彻底解决问题并满足FDA的CGMP要求。质量源于设计，是许多制药企业走了许多弯路后才真正理解的，故制药企业应重视工艺设计、杂质设计、质量体系设计。

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